一、乳腺癌的流行病学 (一)全球范围范围内,北美、北欧是乳腺癌的高发地区,南欧和南美属中发区,大多数亚洲和非洲国家属低发区。在国内沿海大城市的发病率和死亡率高于内陆地区。从城乡分布来看,城市发病率高于农村。乳腺癌死亡率的地区分布则与发病率基本一致,死亡率高发区仍为欧洲和北美洲,近年来乳腺癌的发病率都有上升的趋势,各年龄组乳腺癌的发病率也上升。乳腺癌的发病率与日照强度呈负相关,从世界各国乳腺癌发病率的地区来看,其低发区在赤道附近,随着地球纬度的增加,其发病率也增加,在美国北半部乳腺癌的发病率为南半部发病率的1.5~2.0倍,我国也是北方地区乳腺癌的发病率高于南方。(二)人群分布乳腺癌以女性居多,男性少见,男性乳腺癌仅占1﹪左右。成年女性同年龄组中,未婚女性较已婚女性为高。从年龄组来看,发病率随着年龄的增加而上升,到55岁时女性人群的发病率稍微降低。我国的年龄分布25岁以后随着年龄增大乳腺癌的发病率陡然增加,直到绝经期前后才较平稳,绝经后可稍降低。(三)种族特点:乳腺癌的发病率存在一定种族差异,美国白人比黑人发病率高,我国汉族人发病率比少数民族高,死亡率则以蒙古族和藏族为低。(四)移民关系:低发病率国家的妇女移居到高发病率国家后,其发病率高于出生地,低于移居地。旧金山华裔妇女的发病率是上海妇女的4倍,低于当地妇女;而第二代的发病率接近当地人。(五)乳腺癌发病率的流行趋势,按照乳腺癌的发病有向年轻者发展的趋势,乳腺癌将成为常见病。 二、病因有关乳腺癌病因的研究; 国内外学者在流行病学和实验室方面取得了许多进展,但迄今为止,其病因尚未完全弄清,各种危险因素在乳腺癌发病中的作用仍在探索中。研究乳腺癌及其相关因素,目的是寻找发病原因,提示高危因素,监护高危人群,以期作到三早(早发现、早诊断、早治疗)和干预控制,为乳腺癌的预防和治疗开辟新的途径。多数学者认为,月经处潮早、第一胎生育年龄晚、绝经年龄晚、有乳腺癌家族史、有乳腺良性疾病史、以及乳腺癌病人的对侧乳房是乳腺癌发病的高危因素。与乳腺癌相关的其他因素有婚姻、哺食、膳食、生活习惯、肥胖、某些药物、精神因素和病毒因素等。因此,乳腺癌是多种因素在一定条件下综合作用的结果。 (一)月经和婚姻:月经初潮年龄早是乳腺癌的重要危险因素,认为初潮年龄在12岁以前者,比13岁以后患乳腺癌的危险性可增加4倍以上,通常认为初潮年龄迟一年,则乳腺癌的危险性可减少约20﹪。初潮年龄则与儿童的营养、饮食有密切关系,营养得到改善,月经初潮年龄将逐渐随之提前,这可能于乳腺癌发病率上升有关。另外月经周期长短反映了人一生中所经历激素水平的变化次数,月经周期短,变化次数多,乳腺受雌激素刺激的次数也多,则乳腺癌发病的危险性就越高。绝经年龄晚增加乳腺癌的危险性,有人统计45岁绝经者比55岁绝经者患乳腺癌的危险性减少50﹪。绝经前,乳腺癌的危险性大,而绝经后乳腺癌的危险性较小,绝经后仅是绝经前患乳腺癌的1/6。人工绝经后乳腺的乳腺癌发病率降低。更年期长和月经不规则时间长的妇女,乳腺癌的危险性增大。未婚是乳腺癌的危险因素,事实证明,未婚女性、结婚晚和婚后持续时间短的女性,乳腺癌的发病率均高。经研究得知,初潮年龄小,绝经年龄晚,行经时间长为各自独立的乳腺癌危险因素。 (二)产次和哺乳产次是否是影响乳腺癌的因素,其结果尚不完全一致,多产次可降低乳腺癌的危险性,高产次对乳腺癌有保护作用,可能为胎盘有大量雌三醇产生,对妇女有保护作用。有人认为哺乳月数多对乳腺癌的发生有保护作用,考虑与产次的混杂造成的,近年有人研究认为哺乳是独立作用的保护因素,尤其对绝经前妇女。但多产需有多哺乳的机会,多哺乳不能视为乳腺癌重要的保护因素。 (三)良性乳腺疾病乳腺囊性增生病是否属于癌前期病变,目前尚有争议,有人认为这种疾病在结婚后或结婚后怀孕时可自行消失,即使复发绝经后也可自愈。21世纪80年代乳腺良性病使乳腺癌的危险性可升高达3~6倍,以乳腺囊性增生和乳腺纤维瘤最重要乳腺纤维瘤一直被认为不增加乳腺癌的危险性,但近年来研究提示趋向于是易发生乳腺癌的危险因素。 (四)内源性因素:乳腺癌是雌激素依赖性肿瘤,其发生发展与内分泌功能失调密切相关。雌激素主要来源与卵巢,分泌雌酮、雌二醇、雌三醇三种成分,主要作用于乳腺导管。当卵巢分泌激素过多,长期作用于敏感的乳腺组织时,可导致乳腺细胞的增殖和癌变。检查乳腺癌病人血中、尿中的睾酮和二氢雄脂酮,其雄激素平均值均高于对照组。甲状腺功能低下或有甲状腺疾病的乳腺癌病人预后不良,对病情稳定的乳腺癌病人施行甲状腺手术可引起癌变突然播散。 (五)外源性因素:WHO进行协作研究,发现避孕药物与乳腺癌有一定的关系,生育期服用比不育期服用发生乳腺癌的相对危险性增高,低社会阶层比高社会阶层发生乳腺癌的相对危险性增高。观察第一次服用后间隔若干年未用者,不增加乳腺癌的危险性,而持续服用者或近期服用,可增加乳腺癌的危险性,在35岁以前妇女服用,则乳腺癌的危险性将增加。WHO还将不同类型的避孕药与组织类型不同乳腺癌的关系进行分析。无卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危险性,有卵巢者短期服用雌激素与乳腺癌无关,长期服用5年以上者,乳腺癌的危险性增加。有卵巢者每日服用剂量与月服用累计剂量和乳腺癌的关系认识尚不一致。有人检查硒的含量,吸烟者比不吸烟者低,月经初潮小于13岁者比大于13岁者低。另分析乳腺癌病人头发中锰和铬的含量比正常人高。乳腺癌组织中含钾量比正常组织高数倍。这些元素是乳腺癌的原因还是病变的结果,还需进一步的探讨。 (六)生活习惯:高脂肪膳食可提高乳腺癌的诱发率。高脂肪膳食对乳腺癌危险性的影响原因可能是1长期高脂肪膳食可使肠道细菌状态发生改变,肠道细菌通过代谢可将来自胆汁的类固醇物质转化为致癌的雌激素。2高脂肪膳食可使催乳素分泌增加,进而使体内的雌激素分泌增加。3脂肪可使体重增加甚至肥胖,体重越大,患乳腺癌的危险性越高。4营养过度可使月经初潮提前,绝经日期延后,绝经后雌激素来源于脂肪组织。总之高脂肪膳食可使月经初潮提前、肥胖等均可增加乳腺癌的危险性。有人研究饮酒使乳腺癌的危险性升高1.5~2.0倍.生物学研究认为,乙醇能影响细胞膜的通透性,其代谢产物对乳腺有刺激作用,但至今未确定由乙醇引起乳腺癌的危险性到底有多大。 (七)病毒:1936年Bittner发现了患乳腺癌的小鼠乳汁中有一种可遗传给后代的因子—乳汁因子。1958年有人在鼠乳腺癌切片上发现了这一物质并把它分为A、B两型,这就是鼠类乳腺肿瘤病毒(MuMTV).10年后Bermbaro证明了MuMTV就是B型病毒颗粒,即B型RNA病毒。Schlom等(1971)在乳腺癌病人的乳汁中也找到了与鼠的乳汁因子MuMTV形态相似的B型RNA病毒颗粒。Axel等(1972)报道在乳腺癌病人的乳汁中发现了一种依赖RNA的逆转录酶,而这种逆转录酶只能在B颗粒的乳汁中发现。Hageman(1978)从病人乳腺癌组织中分离出4种抗原物质,它们与MuMTV抗原有关,这就有力地说明了在人乳腺癌组织中存在着与MuMTV相关的病毒。 (八)遗传乳腺癌:在家族中多发早已有统计学证实,有乳腺癌家族史者其发病率比普通人群高3~5倍。临床上经常见到母女俩或姐妹俩同时或先后患乳腺癌,且发病年龄在第二代人提前10~20年,母亲有乳腺癌其女儿患乳腺癌的危险性是无家族史者的40~50倍。显而易见,乳腺癌具有家族遗传倾向。在小鼠实验时已证实母鼠乳汁传播诱发乳腺癌具有遗传性。人乳腺癌的遗传证据逐渐增多,基因连锁分析发现染色体长短臂交换位点可能与乳腺癌的敏感基因有关。基因分离分析发现乳腺癌基因型传递方式与染色体显性遗传方式一样。然而大部分乳腺癌病人并无家族史,多数双胞胎并不同时患病,说明基因并非发病的唯一原因。 (九)体型:体型瘦的绝经期妇女,乳腺癌的发病率并不随年龄而上升,但有国家报道肥胖开始的年龄与乳腺癌有关,年龄在50岁以下肥胖多与乳腺癌无关,而60岁以上体重每增加10Kg,乳腺癌的危险性增加80﹪。长期体育锻炼。防止体重增加而肥胖,可预防乳腺癌的发生。 (十)放射线:日本原子弹爆炸幸存者及暴露于医学X线人群资料,都显示高剂量放射线能升高乳腺癌的危险性。乳腺癌危险性的大小,取决于接受放射线的年龄和照射剂量。一般10~30岁为有丝分裂活跃阶段,对放射线照射效应最敏感,30岁以后危险性较小。第一次妊娠暴露于放射线患乳腺癌的危险性比在此期前或后都要高,未生育妇女,乳腺暴露于放射线而产生乳腺癌的危险性比生育妇女高。总之,妇女的月经期和妊娠期时对放射线敏感。关于乳腺暴露于放射线的潜伏期,估计最短5年,一般10~15年,年轻人潜伏期较老年人长。低剂量放射线用来普查乳腺,发生乳腺癌的危险性甚小。 (十一)受教育年限:受教育年限越长,发生乳腺癌的危险性越高,一般认为受教育年限长的人发生乳腺癌的危险性高是一个综合因素,这些人往往结婚晚、生育晚、产次少、口服避孕药、经济水平高、营养状态好等,对乳腺癌的发生都有促进作用。 (十二)精神作用:当神经在焦虑紧张或压抑的强烈刺激下,作用于大脑皮层的中枢神经,使自主神经功能紊乱,免疫功能抑制,则可抑制抵抗癌瘤的免疫机制。如果大脑皮层因强烈刺激反复存在,使机体始终处于一种紧张状态,导致机体内环境失衡,最终将影响机体抗癌机制的功能,经研究表明乳腺癌的危险性增高与情绪障碍有关。
乳腺癌治疗过程中,为了获得最大生存机会,患者、患者的亲友及医务人员都会将争取最好治疗效果当作自己的义务和共同努力的目标。在时间上、精力上、经济上都会不惜最大限度的投入。但当患者经过手术、化疗和放疗、内分泌治疗后,大家对于患者的关注往往还停留在疾病本身上,没有很好关注患者如何适应家庭生活、社会生活和建立健康、自信的自我形象问题。乳腺癌治疗的进步已经使相当多的患者可以享受长期的、甚至常人的寿命。在这漫长的治疗后历程中,患者的康复质量、包括心理状态,在相当程度上决定了治疗价值的大小。漫长的痛苦生活在很大程度上都背离了我们的最终治疗目标。但可惜的是,不论从医务人员的角度,还是从家庭和社会的角度,人们对健康的重视较之对治疗本身的重视都差得太多,以至于在乳腺癌治疗后的漫长康复之路上,很少有人能像重视治疗一样为她们的康复做一些切实有益的事情。1.尽早承担力所能及的家庭、社会工作 在手术、化疗、放疗结束后,很多患者都可以胜任一定的、有时甚至是与平素没有太大差别的工作,包括应用靶向治疗和内分泌治疗期间。在力所能及的范围内尽早承担相应的家庭和社会工作,对于恢复体力和调节心态都有不可替代的作用。家人和其他周围人员也容易从患者相对正常的行为中建立其相对正常的健康形象,并作为正常个体接受她参与正常的社交活动。临床上那些心态比较正常的患者,往往是治疗后很快就恢复往日家庭和社会生活的人。而那些条件较优越、长期在家中休养的患者往往会长期陷入肿瘤的阴影中,心理压力很大,生活品质很差。帮助这些患者走出阴影是这一时期非常重要的工作内容。对于这些患者应该因人而异的进行帮助,亲友应尽可能象当初进行治疗一样舍得花费时间和精力,但不是进行过多的照顾和替代,而是争取让患者自己积极参与、逐渐适应。必要时在改变生活环境、工作环境、进行旅游观光等方面的投入一定的精力、时间和金钱都是值得的。2.日常生活要符合一般保健原则 对于绝大多数患者来讲,乳腺癌治疗后的总体生活与正常人并没有必要有太大不同,包括饮食、日常活动和性生活等。肿瘤患者中高血压、冠心病、糖尿病、脂肪肝、高胆固醇血症等情况是相当多见的,其中有些情况是在乳腺癌治疗后出现的,而乳腺癌治疗后不符合一般保健原则的饮食习惯、生活喜欢、尤其是体力消耗过少、不适当的饮食和药物补养等都可能引发或加重这些病情,并最终导致严重后果。不符合一般保健原则的日常行为给患者带来的各种损害,要远远超过三苯氧胺等治疗的毒性损害。如果大家能在这些方面多一点关注并养成良好习惯的话,其收益肯定是非常大的。保持体重正常状态,更不能让体重增加太多! 在乳腺癌中也没有过体力消耗越少复发危险越低的报道。而相反的报道是存在的,那就是有研究发现肥胖有可能增加乳腺癌的复发危险,而体力消耗的过少正是肥胖的最主要原因。其实很多经过了手术、化疗和放疗的乳腺癌患者都可以有十分正常的、有时连她们自己都会惊讶的体力,而体力的恢复是离不开循序渐进的体力活动的。在体力恢复过程中逐渐恢复治疗前的各种正常活动,这对于建立健康的自我形象、恢复家庭和社会关系、享受高质量的生活都有重要意义,对于一般保健也有不可替代的价值。因此力所能及的体力活动是应该鼓励的。对于雌激素缺乏导致的阴道干燥和瘙痒必要时可以局部应用雌激素类药物,这一般要比全身性用药安全多。治疗后的乳腺癌患者应在力所能及范围内尽可能坚持日常生活和社会生活的正常化,并以此促进体力和心理的康复。不要因为乳腺癌而忽略其他严重疾病的预防和诊治,日常生活要符合一般保健原则。乳腺癌治疗后会有一些长期的不适,患者和家属要有充分思想准备。 3.了解和理解治疗后的长期不良反应 大家比较重视社会化疗后近期不良反应,但那些长期的,尤其是不很剧烈的不良反应却很少能引起足够的重视。例如全乳切除后外观问题、手术及放疗后上肢水肿问题、化疗及内分泌治疗后雌性激素缺乏症状等问题都应该了解并适当解决的问题。可惜的是,有些问题目前还没有很好的方法来解决。例如,雌性激素缺乏问题就是化疗和内分泌治疗后比较常见的、会长期困扰妇女同胞的问题,患者会感觉到心慌、乏力、多汗、睡眠异常、阴道干躁或瘙痒等不适。这些症状有时可以很严重,患者很难长期忍受。但我们也知道,雌激素对乳腺癌的发生和发展都有一定刺激作用,因此减少或对抗雌激素的刺激恰恰是治疗和预防乳腺癌所需要的。如果放弃正在进行的内分泌治疗,或者应用雌激素类药物去缓解这些症状,很可能影响治疗效果。有人曾经应用小剂量孕激素对抗这些症状,但目前有限的研究却提示,孕激素也存在刺激乳腺癌的发展、影响内分泌治疗效果的可能。是否可以应用大豆等植物内所含有的雌激素来对抗这些症状目前还没有确切的资料,但可能是一个有前景的措施。应用抗抑郁药物对抗雌激素缺乏症状的研究也有了报道,初步结果很令人鼓舞,但它可能影响三苯氧胺代谢。化疗和内分泌治疗后还可能存在骨质疏松问题,通过增加体力活动、补充钙质可以在一定程度上缓解这一问题。某些双膦酸盐类药物在骨质疏松的防治中也有肯定价值。 乳腺癌治疗后康复工作的内容是很丰富的,其中有些是心理问题,有些则是生理问题,还有些则是病理问题。有些与乳腺癌本身有关,有些则与我们的治疗有关。如何让患者在长期的家庭和社会活动中正视乳腺癌,既能正确地进行自检和复查,又不至于有过度的心理负担,这确实是一个很难满意解决、而且不同人也会有不同标准的问题。其实在国外,患乳腺癌这样严重疾病的人有很多都会寻求心理医生的帮助,但国内却很少有患者和家属会这样做。 随着乳腺癌患者的增多,乳腺癌治疗后的康复问题也越来越引起人们的重视,目前国际上正在进行一些针对治疗后乳腺癌患者的康复性研究,其目标就是在不影响治疗效果的前提下缓解甚至消除由于乳腺癌疾病本身及其治疗给患者带来的长期不适。相信不久的将来,我们的乳腺癌患者会比现在生活得更加轻松和潇洒,更早的回归社会。
乳头溢液是乳腺疾病的三大常见症状之一,约3-8%的妇女在乳腺常规检查时被发现乳头溢液。乳头溢液的乳腺癌病例中12 %无法触及乳腺肿块,10%的病例X线乳腺钼靶摄片阴性。乳管镜又称电子乳腺纤维内窥镜,目前已经取代乳管造影,成为乳头溢液病因诊断的首选手段。其操作方便、创伤小、直观,有效地提高了乳管内隆起性病变的诊断率,同时也可用与良性乳管病变的治疗,如乳管镜辅助病变乳管微创切除、浆细胞性乳腺炎的治疗、乳管内肿瘤导丝定位等。1、乳管镜检查对象:以乳头溢液为首要症状就诊者,占乳腺疾病的3%~14%,发生率仅次于乳腺肿块和乳房疼痛。2、乳管镜能作哪些治疗?2.1 乳管灌洗,行细胞学检查,明确诊断,并可达到一定的治疗效果。2.2 浆细胞性乳腺炎等疾病,病变乳管冲洗,并注入抗生素等药物。2.3 乳管镜下网篮的使用,清除大块的絮状物或疏通乳管。2.4 乳管镜下钩针定位肿瘤性病变,准确切除病变。2.5 乳管镜辅助病变乳管微创切除手术。3、乳管镜优势:3.1 正常情况下,属于无创检查手术;3.2 能够在直视状况下作检查,可以作为临床确诊的依据,使以乳头溢液为表现而未扪及肿块的乳腺病患者的手术指征明确化,使仅患有导管扩张等症状的患者免除了手术;同时,为乳腺癌的早期诊断提供了可靠的依据; 3.3 提供了三维的手术定位,明确了手术的部位和范围,提高了手术的准确性和成功率,缩小了手术的范围。3.4 借助乳管镜器械通道,使得一些手术和检查器械能直接进入乳管腔内,例如可利用细胞刷刷取病灶部位细胞(不再通过吸取腔内液体获取细胞样本)作细胞学检查,利用器械(如网篮)摘取单发性良性刺状瘤,完成一些局部的手术。3.5 随着临床医学的发展,乳管镜将为应用激光技术直接摘除乳管内肿瘤开创有利的条件。4、乳管镜操作程序:乳管内视镜检查是将一根直径为 0.75mm(0.6mm或0.95mm)的内视镜由乳腺导管口插入,并通过医用监视器一边观察乳腺导管内的情况一边向乳管末梢探进,最远可到达第四或五级乳管分支。整个检查过程约10~15分钟,配合局部麻醉,患者无明显不适感。通过乳管内视镜检查可以清晰的观察乳腺导管壁及管腔分泌物的情况,如有占位性病变可描述其色泽、大小、形状、光滑程度等。乳腺导管癌、导管内乳头状瘤、导管炎症分别有其特征性的乳管内视镜下表现,因而可据此做出诊断。乳导管内视镜的另外的作用是可以在乳管内视镜引导下进行病灶的活检以获得病理确诊;对病灶进行体表皮肤的标记或通过乳导管镜下置定位导丝而为手术准确的定位;通过乳管镜对乳管内良性疾病的治疗。
1、鼓励定期乳房自检;2、每6-12月临床乳腺检查一次或乳腺彩超检查一次;3、年龄>35岁者每年加做一次乳腺X线检查;(1)超声或钼靶检查结果为BIRADS 1级:按一般风险妇女筛查;(2)超声或钼靶检查结果为BIRADS 2-3级:①囊性肿块:行细针穿刺细胞学检查,结果为良性,每6个月临床检查加彩超检查或每年乳腺钼靶检查1次;穿刺细胞学检查见异形细胞或恶性细胞时进行病理检查。②实性肿块:进行细针穿刺细胞学检查、空芯针穿刺活检、微创切除活检以及开放手术活检。③其它情况:6一12月超声检查复查。(3)乳腺X线检查BIRADS 4-5级:国内往往还要联合超声检查,以进一步评估病变性质,提高乳腺疾病的诊断准确性。进行细针穿刺细胞学检查、空芯针穿刺活检、微创切除活检以及开放手术活检。4、对有家族史者推荐每年行乳腺核磁共振检查作为乳腺X线检查和临床乳腺检查的补充检查,并考虑风险降低策略:可预防性服用三苯氧胺。5、对有乳腺癌病史者:(1)每3-6月病史和体检一次,进行5年,以后每年1次。检查内容包括:血常规、肝功能、肝脏超声、胸片、骨扫描(有症状骨、长骨和承重骨扫描异常须行X线检查或CT检查)、有条件者可选择正电子束扫描(PET),对受体状态不明,原为阴性或不过度表达者推荐行ER/PR和HER-2确认。(2)每年行乳腺X线检查一次(保乳放疗术后每6-12月一次)。(3)服用三苯氧胺的妇女若有子宫需每年行盆腔检查一次。(4)服用芳香化酶抑制剂(AI)的妇女或继发于治疗的卵巢衰竭妇女应监测骨密度。(5)如发现有局部复发病灶或全身转移,则行相应治疗。6、血性乳头溢液:(1)乳管镜检查,乳管造影有病变,就进行手术活检和治疗。(2)乳管镜检查/乳管造影无病变;①乳腺X线检查为BIRADS 0-3级:随访3个月,仍有溢液或持续溢液再次进行乳管镜检查,乳管镜检查结果异常行手术治疗,乳管镜检查结果未异常则进行乳管冲洗液的液基细胞学检查(TCT),检查结果异常就手术活检和治疗,检查结果未见异常则进一步随访。②乳腺X线检查为BIRADS 4—5级:进行全面检查评估后手术活检和治疗。
乳腺癌仍然是世界上最常见的上皮细胞肿瘤。仅在美国,一年之中就有17万例新的乳腺癌病例被发现。在发展中国家,大约有1/10的女性在一生中的不同阶段受到乳腺癌的困扰,但其中只有5%~10%患者的病因是遗传因素。在因遗传因素发病的妇女中,约有一半是由于BRCA1或BRCA2基因突变造成的。因为绝大多数乳腺癌患者的病因都是未知的,所以很难获得靶向性预防。主要的乳腺癌危险因素包括年龄增大、过早的月经初潮年龄、绝经时间晚和初次妊娠时年龄较大。这些因素在实际上是不可修正的。尽管有难度,但潜在可以修正的危险因素包括内源性激素水平、肥胖、运动、激素替代疗法、饮酒、哺乳、口服避孕药和饮食。 在预防性试验中,应用他莫昔芬的观念来自研究人员对早期乳腺癌患者应用他莫昔芬作为辅助治疗可以降低对侧乳腺癌发病率的观察。目前为止的三项研究中,研究对象都服用了他莫昔芬或安慰剂。 目前还没有统一的生活方式对乳腺癌发病率影响的流行病学证据。但日本女性在移民美国后,乳腺癌发病率显著升高是西方化的生活方式,特别是西方化的饮食习惯增加乳腺癌发病危险的证据。 目前还不清楚减少摄入脂肪是否可以降低乳腺癌的发病率。一项脂肪饮食干预的荟萃分析发现,减少饮食中的脂肪摄入可以显著降低血清雌二醇水平。病例对照的荟萃分析显示,脂肪摄入与乳腺癌有弱相关性。 绝经后妇女的肥胖与乳腺癌发病危险增大相关,但绝经前妇女的肥胖却与降低乳腺癌发病危险相关。有规律的运动和体重减轻可以降低绝经后女性发生乳腺癌的危险。血清中雌激素、胰岛素和胰岛素样生长因子水平的降低可能使这些女性乳腺癌发病危险降低。吸烟不是乳腺癌发病的危险因素。吸烟的影响是导致绝经前妇女体内的雌激素水平降低,从而使绝经期提前。尽管如此,在吸烟者中尚未发现乳腺癌发病危险降低。有研究显示,与不吸烟者相比,嗜烟者患乳腺癌的死亡危险更高。 摄入富含抗氧化剂类胡萝卜素的蔬菜与绝经前女性乳腺癌发病危险降低相关。维生素D衍生物和类视黄醇都可以降低胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的水平并加速细胞凋亡。IGF-1水平的升高与乳腺癌发病危险的升高相关。意大利一项研究比较了合成维生素A类似物芬维A胺和安慰剂的作用。结果发现,总体而言,该药物对乳腺癌再发没有预防作用,但它却和绝经前女性的乳腺癌再发危险显著降低相关,与绝经后女性乳腺癌再发危险升高相关。 激素替代疗法的使用,导致乳腺癌发病危险升高,使用5年后的患乳腺癌危险率增高为35%。在停用激素替代疗法5年后,发病危险恢复至正常水平。同时使用雌激素和孕激素的激素替代疗法可能比只使用雌激素的激素替代疗法有更高的乳腺癌发生率。在OCP使用者中,乳腺癌发病的危险虽小却显著,但是,就总体而言,使用OCP女性的乳腺癌比不使用OCP女性的乳腺癌更易进展。这一危险在停用OCP 10年后恢复至正常水平。BRCA1或BRCA2基因突变携带者一生中患乳腺癌的累计危险为70%~85%,卵巢上皮肿瘤累计危险为25%~65%。近90%的乳腺癌患者健康一级亲属可能从BRCA1/2检验中获益。BRCA1/2基因突变携带者的选择包括常规监测、化疗预防、预防性乳腺切除和卵巢切除。生活方式的改变可能对基因突变携带者患乳腺癌的危险很小影响,初次妊娠年龄也是如此。预防性乳房切除术 BRCA1/2基因突变携带者的全部乳腺上皮都有异常增生的可能。对这些携带者而言,预防性双侧乳腺切除术(BPM)可能是一个激进但有效的治疗手段。目前尚无随机试验或全面的大范围登记手段可以提供必要的数据,以用来建议这些携带者采取这一治疗手段。现有2种预防性的乳腺切除术,皮下切除和全部切除。这2种方法都可以同时或不同时做乳房重建。初步数据显示BPM对BRCA基因突变携带者是有效的。在16年的随访后,Hartmann报告了18例接受BPM的BRCA1/2基因突变携带者没有发生乳腺癌。据估计,BPM可以使BRCA基因突变携带者乳腺癌发病危险降低85%~90%。如果对30岁的患者施行BPM,可以延长寿命3~5年,但BPM对 > 60岁的患者则没有意义。 尽管BPM是有创性且不可逆的治疗方案,但进行过充分咨询的女性很少在接受BPM后表示后悔,并能够从罹患癌症的恐惧中解脱。她们中的绝大多数人又接受了乳房重建手术,从而使她们在性能力和身体外形方面与那些拒绝接受BPM的女性没有差别。由一个多学科小组对接受BPM的女性进行治疗是十分重要的。这个小组应该包括一名临床遗传学家、一名专业的临床乳腺疾病护理护士、一名乳腺外科医师,还有,如果有可能的话,还包括一名整形外科医师。
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 对临床指南进行了更新,提出应用他莫西芬(激素阻断药物)对几种常见亚型乳癌的治疗延长至 10 年,可增加获益。常规的他莫昔芬治疗持续时间为 5 年。但目前我们已获得足够的试验数据证明 10 年持续治疗的优越性,其中激素受体阳性乳癌患者的获益将更大。激素受体阳性乳癌的演进依赖于某几种激素,常见为雌激素。ASCO 新闻报道,激素受体阳性乳癌是全球范围内最为常见的乳癌亚型。美国国家癌症研究所指出,他莫昔芬可阻断雌激素对癌细胞的作用。早在2010 年,他莫昔芬治疗指南就已经历更新。而 ASCO 基于近期五项研究的结果,再次对指南进行修订。有两项随访时间最长的研究证实,服用他莫昔芬长达 10 年的患者与服用 5 年的患者相比,生存期更长。此外,持续10年的他莫昔芬治疗能有效降低乳癌复发风险,并与对侧乳房癌变风险下降有关。医生和患者需要进行充分的沟通,以讨论延长辅助内分泌治疗至 10 年的利弊,包括权衡潜在的不良反应和可能的受益。许多女性在接受辅助内分泌治疗时出现不良反应,随着治疗时间延长,这些症状将持续,但目前临床研究并未发现任何新的不良反应。
乳腺癌仍是女性中最常见的肿瘤。近年来,其发病率稳步上升,但死亡率却有所下降,这归因于乳腺癌早期诊断以及手术技术和放化疗水平的提高。此外,新的靶向药物治疗也提高了乳腺癌患者的生存期。尽管诊疗技术有了很大进步,乳腺癌仍是女性肿瘤死亡的第二大原因。本文综述了乳腺癌的最新治疗进展,主要讨论在乳腺癌靶向治疗时代,如何根据患者的肿瘤生物学特性和分子亚型进行个体化治疗。诊断早期乳腺癌的诊断指南到目前为止没有太大变化。英国NHS Breast Screening Programme推荐:年龄在47岁到73岁之间的人群应常规进行乳腺x线摄影筛查。无论男性或女性,一旦乳腺有异常的情况,应尽快(通常是两个星期)去当地的乳腺专科就诊,以免延误治疗,根据需要,一般须完善乳腺x线,乳腺B超和活检等检查。手术治疗手术治疗一定要彻底。进行保乳手术与全乳切除术,患者的生存期基本一样。对于乳腺癌的保乳手术,手术时切除范围至少距肿块边缘1mm且应有良好的美容效果。如果有以下几种情况推荐行乳腺癌切除术:肿块的大小不宜行保乳手术、乳腺多灶性病变、肿块体积较大,即使行保乳手术也不能达到很好的美容效果、患者的要求。术前进行辅助治疗减小肿块体积越来越被推荐,这种方法可增加保乳手术的几率。腋窝淋巴结清扫在诊断乳腺癌的同时,应对同侧腋窝淋巴结进行超声检查或可疑淋巴结活检确定乳腺癌的分期。如果腋窝淋巴结阴性,可行前哨淋巴结活检术(SLNB),该手术通常与乳腺手术同时进行。以往对于前哨淋巴结阳性患者,还应进行全腋窝淋巴结清扫术(ALND)。进行ALND的主要目的是减少腋窝复发。事实上,50%前哨淋巴结阳性患者,进行ALND后并未发现有其他腋窝淋巴结的侵犯。前哨淋巴结阳性患者是否应进一步行ALND?Z0011临床研究回答了这个问题。该研究是一项3期随机对照研究,共纳入超过800多例乳腺癌患者。891例患者随机分为仅接受SLNB组(446例)或进一步ALND组(445例)。所有患者接受乳腺区段切除和乳腺放疗,按病情行全身辅助治疗。研究中位随访6.3年,ALND组和SLNB组患者的5年乳腺复发率分别为3.7%和2.1%, 5年淋巴结复发率分别为0.6%和1.3%。由Z0011试验结果可以看出,对于前哨淋巴结转移阳性的乳腺癌患者,作与不作腋窝淋巴结清扫,其总生存、无病生存和局部复发率无显著差异,前哨淋巴结阳性的乳腺癌患者并不能从进一步的腋窝淋巴结清扫术中获益。目前为止,国际上对于乳腺癌前哨淋巴结阳性患者是否应进一步行ALND还没有统一结论。最近的指南建议,对于放疗后行保乳手术的患者,如果有1个或2个前哨淋巴结阳性,可能不需要进一步行ALND。依据乳腺癌的病理和分子亚型进行辅助治疗在传统分期较差的雌激素受体阳性患者中,其分子分型存在异质性,对化疗的敏感性和对内分泌治疗的反应性也并不相同。高T分期和阳性淋巴结造成的较差分期,其预后可能会被一些好的分子生物学特征所影响,诸如激素受体阳性、低Ki-67表达、21基因低风险等。当出现分期和分型的不一致时,单基因和多基因谱检测可能给我们带来更多的信息,但目前多基因检测的优势主要体现在对预后的预测上,对于治疗效果的预测尚有待进一步证实。对于病理学分期差的患者,如果具有较好的激素反应性、Her2阴性、低增殖(21基因或70基因表达为低风险),应该避免标准化疗。最重要的是区分哪些患者是雌激素受体阳性,哪些是阴性,因为这两类患者的治疗和预后截然不同。第一个5年的激素治疗辅助治疗的目的是通过消除微转移病灶提高治愈机会。约80%的乳腺癌患者雌激素受体阳性,对于这类患者,辅助他莫昔芬治疗五年,复发率可下降41%,死亡率下降31%。对于绝经前的乳腺癌患者,他莫昔芬仍是标准治疗方案。对于绝经后的乳腺癌患者,研究证明芳香酶抑制剂优于他莫昔芬。来自ATAC和BIG1-98两个大型研究数据显示,阿那曲唑和来曲唑的疗效优于他莫昔芬。芳香酶抑制剂治疗的患者,监测骨密度很重要;如果出现了骨质疏松症,应补充钙剂和维生素D,必要时可加用双磷酸盐和Prolia(denosumab)。对于绝经前诊断的乳腺癌患者,绝经后(生理或化疗作用)使用芳香酶抑制剂仍然获益。雌激素受体阳性乳腺癌患者多在5年后复发。对于已经用他莫昔芬治疗5年的绝经患者,再用芳香酶抑制剂来曲唑治疗,相对风险可下降42%。对于用他莫昔芬治疗5年且未绝经,或不能耐受芳香酶抑制剂的患者,继续使用他莫昔芬可使患者受益。国际ATLAS(比较长期与短期辅助性他莫昔芬治疗)研究结果显示,他莫昔芬10年服药同5年他莫昔芬标准治疗相比,可降低ER+乳腺癌患者的晚期复发率和死亡率,效果更好。继续服用他莫昔芬的最主要的额外益处是降低乳腺癌确诊后第二个十年的死亡率。综合ATLAS研究和ATTOM研究的结果,对于雌激素受体阳性的乳腺癌,延长他莫昔芬辅助治疗至10年而非5年,可进一步降低复发风险。与不使用他莫昔芬相比,使用其辅助治疗10年,至少降低三分之一的死亡风险。化疗化疗可使乳腺癌死亡相对危险度下降三分之一,但化疗不能提高患者的生存期,因为仅通过手术和激素治疗就可以达到治愈的患者很多。哪一类患者需要化疗还需要进一步研究。通过分子检测如 Oncotype DX,可以预测患者的预后。其实,通过这种检测技术同样也可以鉴定哪类患者通过手术和激素治疗就可以治愈。研究评估了在常规临床病理检测的基础上加入基因表达谱指导乳腺癌患者辅助治疗选择的临床价值。其设计是为了让更多患者免于辅助化疗,获得更好的生活质量。该研究首次尝试使用基因指导下的患者分类来减少肿瘤治疗的成本,不仅体现了要给合适的患者合适治疗的理念,更重要的是强调了不应给不合适的患者不必要治疗。当然,今后我们还需识别高风险患者,使其获得更好和更充分的治疗,并进一步探索如何将更好的肿瘤亚组分类以及预测疗效的生物学标志物融入到乳腺癌的辅助治疗中。即使乳腺癌患者需要进行化疗,化疗计划的制定也很有学问。如何制定化疗计划,减少患者死亡率和化疗引起的副作用这是目前需要考虑的问题。靶向治疗靶向治疗乳腺癌的治疗已进入分子分型时代,HER2阳性乳腺癌在所有乳腺癌患者中约占20%-30%。HER2是乳腺癌明确的预后指标。作为第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体,曲妥珠单抗的问世改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后,所有关于乳腺癌术后辅助治疗的临床研究都提示,与单纯手术相比,手术加抗HER2治疗药物曲妥珠单抗能提高患者DFS率,大部分临床试验也显示OS率有所提高。对于肿块较大不宜行保乳手术治疗的患者,术前新辅助化疗、HER2靶向治疗或激素治疗减轻肿瘤负荷,为保乳手术创造条件。对于那些病理学完全缓解、尤其是雌激素受体阴性的乳腺癌患者,预后更好。局部晚期乳腺癌患者,在接受根治性乳房切除术前最好行新辅助化疗。对于有红斑和水肿症状的炎性乳腺癌患者,最佳的治疗就是术前辅助化疗,然后根据情况选择手术或放疗。因为这类患者激素受体不大可能是阳性,更有可能的是HER2基因阳性。晚期乳腺癌的治疗晚期乳腺癌选择化疗的主要目的是减轻患者症状、控制疾病进展、提高生存期。在化疗方案的选择上,还应注意化疗所引起的毒副作用,最大限度地降低治疗的毒性。不同的亚型乳腺癌远处转移后中位生存期不同,一般在半年到2.2年之间。转移性乳腺癌仍然无法治愈,但可通过治疗提高患者生存期和生活质量。对于雌激素受体阳性的转移性乳腺癌,激素治疗仍是首选。激素治疗方案的选择应根据患者以前对治疗的反应及是否绝经。耐药在激素治疗转移性乳腺癌中很常见。如何避免耐药问题是目前研究的热点。mTOR介导的信号通路以高频率在乳腺癌中高度激活,导致激素治疗耐药,成为乳腺癌治疗的重要靶标。一项研究结果表明,mTOR抑制剂依维莫司与依西美坦联合用于晚期乳腺癌患者较单用依西美坦相比,可延长患者的无疾病进展期,并显著降低癌症恶化的风险达57%。 依维莫司可产生严重的副作用,包括口腔炎、皮疹、腹泻和乏力,肺炎也很常见。在治疗的过程中应注意这些副反应的发生,一旦出现应早期治疗。化疗常用于以下几种乳腺癌:激素治疗产生耐药的乳腺癌、激素受体阴性乳腺癌、迅速进展型乳腺癌以及大部分HER2阳性乳腺癌。化疗方案的选择应根据患者的身体状况和肿瘤的性质(例如,三阴乳腺癌、HER2阳性)以及既往对化疗的反应进行具体制定。化疗一般为短疗程,为几个周期完成。靶向药物出来之前,HER2阳性乳腺癌患者被认为是预后较差的一类。随着靶向HER2的人源化单克隆抗体出现,这类患者的预后有了显著改善。曲妥珠单抗联合紫杉类在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中显著提高患者的生存期。曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者可选择小分子激酶抑制剂-拉帕替尼。目前,拉帕替尼已经被批准与卡培他滨联合二线用于治疗HER2阳性的乳腺癌。曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)是一种抗体-药物藕联药物,可用于治疗HER2阳性乳腺癌。EMILIA研究显示,与卡培他滨/拉帕替尼(XL)联合治疗相比,试验性新药T-DM1在978例HER2阳性转移性乳腺癌患者中的耐受性较好,并可显著延长无进展生存及总生存。由于这些新药的出现,过去3年,HER2阳性转移性乳腺癌患者中位生存期显著提高。乳腺癌骨转移的处理晚期乳腺癌会出现骨转移。骨骼的相关事件包括骨痛、骨折、脊髓压迫。既往的研究中证实唑来膦酸能降低乳腺癌骨转移并发症发生的风险,其原理是唑来膦酸可抑制破骨细胞介导的骨吸收。XGEVA是一种皮下注射的单克隆抗体,XGEVA可与RANKL结合,RANKL是一种对破骨细胞形成、功能与存活极为重要的穿膜蛋白或可溶性蛋白。在发生骨转移的实体肿瘤中,破骨细胞的活性因RANKL刺激而升高,XGEVA可阻止RANKL的活化,通过这一原理预防骨髓相关事件的发生。最近的一项随机对照研究显示,与唑来膦酸相比,XGEVA能更有效地减少骨髓相关事件的发生。XGEVA和唑来膦酸都可以导致低钙血症,应注意补充钙和维生素D。用XGEVA和唑来膦酸治疗的患者,下颌骨坏死的发生率为0.5%-1%。因此在服用此类药物时,应注意保持口腔卫生和尽量避免进行牙科相关的手术。晚期乳腺癌脑转移的处理随着乳腺癌患者的生存期明显延长,出现脑转移的概率也在增加。HER-2阳性乳腺癌脑转移的发生率高于HER-2阴性乳腺癌脑转移的发生率,因为大部分化疗药物,如曲妥珠单抗都不能穿过血脑屏障。乳腺癌患者出现脑转移多提示预后不良。对于多发性脑转移瘤患者,全脑放疗是标准的治疗方案,对于单发脑转移瘤或寡转移性(oligometastatic)疾病患者,可考虑减瘤手术或立体定向放疗。一些乳腺癌脑转移患者经过治疗后也可以达到很好的效果。展望从基因水平上看,乳腺癌是一种高度异质性疾病。对于HER2阳性的乳腺癌患者,曲妥珠单抗的问世使这种预后较差的乳腺癌看到了希望。今后的乳腺癌治疗时代将是分子靶向治疗时代。过去的几十年,乳腺癌的治疗从传统的乳腺癌根治术与放疗转变为多模式个体化治疗。随着医疗水平的不断进步,相信乳腺癌患者的生存期和生活质量会有很大改善。